说到阿尔茨海默病（AD）的新药研发，“天坑”之名绝不虚传。

从1998年-2021年间，全球有198个AD新药在临床中遭遇失败，临床成功率仅有2%。这未能浇灭科学家攻克AD的决心，根据阿尔茨海默病药物研究基金会（ADDF）的报告，截止2021年，仍有118种疗法在研，其中占比最高的就是针对错误折叠蛋白的疗法。

β淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白是AD病理中最受关注的两种病理蛋白。相较之下，Aβ更加为人所关注，但近年来，Aβ药物屡遭失败、相关理论的复杂渐显，tau蛋白在疾病进展中扮演的角色也重回学界视野。

(资料图)

那么，tau蛋白是否能够成为治疗AD的靶点呢？

近期，《分子精神病学》杂志发表了一篇综述，总结了以调节tau蛋白超磷酸化为目的的AD新药，本文也正好借此机会，为大家整理值得关注的tau蛋白新药。

走着~

tau蛋白，是什么？

tau蛋白是一种具有多种生理功能的蛋白，有趣的是，它是一种固有无序蛋白（DIP），并不具有固定的三维结构，这赋予了它极其灵活的构象和多种多样的功能。

但另一方面，tau蛋白构象的多种调节因素也给了它更多“犯错”的空间，当这些调节机制失效，错误折叠的蛋白开始积累，疾病就发生了。

tau蛋白的磷酸化是研究最多的翻译后修饰（PTM）之一，tau蛋白拥有丰富的磷酸化位点，人类最长的tau蛋白亚型2N4R中甚至存在85个磷酸化位点。正常情况下，健康个体中的每个tau分子一般存在2-3个磷酸盐分子，但是在AD中，这个数字就大为不同了。

2N4R中存在的磷酸化形式，红色为病理学中常见的磷酸化位点

异常的磷酸化足以促进tau纤维丝的形成。在冷冻电子显微镜下，可以观察到tau纤维丝存在独特的构象，而且不同的tau病具有独特的构象和特异性的磷酸化特征。这些结构表明，tau蛋白的磷酸化失调与不同tau病之间可能存在因果关系。

由此，靶向tau蛋白的磷酸化也成为了治疗AD的潜在手段，这包括蛋白激酶（PK）和蛋白磷酸酶2A（PP2A）两类可用的靶点。

AD临床中的PKI和PP2AI

目前，已经确定了一些驱动AD相关磷酸化表位的PK，可见下表。

AD相关磷酸化位点和相应的蛋白激酶

有诸多药物经过临床前研究的检验，但进入临床试验的并不多，包括锂盐、tideglusib、saracatinib、nilotinib等。

PP2A属于磷蛋白磷酸酶（PPP），是大脑中主要的磷酸酶，占总tau磷酸酶活性的超过70%。PP2A几乎能够作用于tau的所有磷酸化位点。有研究显示，AD皮层和海马中PP2A的活性显著降低。

具有PP2A激活效应的药物很多，但其中具有明确作用机制且经过临床试验检验的仅有硒酸钠。

tideglusib是一种小分子GSK3β抑制剂。在2期临床研究中，未能观察到tideglusib对认知的改善（包括ADAS-Cog、MMSE、单词流利度测试、ADCS-ADL、NPI等多种量表），此外脑脊液的Aβ42、总tau、pTau181也无改变，试验宣告失败。

锂盐是常用的精神类疾病药物，而用于治疗AD有三项临床试验结果已发布。但不乐观的是，锂盐未能表现出神经保护活性和对认知或精神测量评分的改善，也并不影响脑脊液Aβ42、pTau181、pTau231、总tau水平。

saracatinib和nilotinib分别是Fyn和Bcr-Abl的小分子抑制剂。在1b期和2期临床中，saracatinib未能表现出统计学意义上的疗效。nilotinib在2期临床中对脑脊液和额叶皮层淀粉样蛋白水平产生了一定影响，但未能观察到对tau的影响。

在一项2a期临床研究中，硒酸钠未能观察到对认知的改善，但分析结果显示，硒酸钠治疗组白质的变性程度低于安慰剂组。此外，血液和脑脊液中硒含量较高的患者表现出的认知下降更少。由于临床证据不足，目前还不能认为增强磷酸酶活性有利于治疗AD。

以tau为靶点的药物新星

除了以上提及的药物意外，tau蛋白还有其他几种药物已经进入2期或3期临床试验，有望在未来的几年中取得不错的成果。

LMTX（TRx0237）是一种小分子tau蛋白聚集抑制剂，能够阻止tau蛋白聚集或降解已有的聚集体。该药物目前已经完成的3项临床研究均未能取得阳性结果，目前仍有1项1/3期临床研究在进行。

AADvac1是一种tau片段肽疫苗。在2期临床研究中，95%受试者成功产生了抗体，研究结果显示AADvac1能够显著减缓血液NfL增长，治疗组脑脊液pTau217显著降低、pTau181和总tau有降低趋势，但没有观察到对认知的益处。在较年轻参与者中，观察到更好的指标改善。

ACI-35是一款基于脂质体的疫苗，针对对象为部分磷酸化tau蛋白的病理构象。该疫苗的2期临床试验中，3个剂量组均产生了有效的抗体反应，抗体可持续1年以上。

bepranemab是一种人源化IgG4单抗，结合tau蛋白中心区域；semorinemab是一种针对细胞外tau的IgG4抗体，以限制炎症性小胶质细胞活化。二者均已进入临床2期。

未来的tau新药研发

随着各种新标志物的出现，新时代的AD临床研究设计重点开始指向精确选择受试人群和寻找疾病改善指标。

显然，以tau蛋白为治疗靶点，需要找到神经变性主要由tau病理驱动的患者，试验的纳入标准应当纳入脑脊液/血液中的tau/磷酸化tau标志物，且在临床试验期间完成纵向的监测。

此外要确定的是疾病改善的标准、干预的窗口、临床终点的选择。而在这一切之前，需要在临床前研究中严谨地厘清药理机制，如此才能顺利地进行临床转化。

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